Longtemps focalisés sur la détermination des Doses Limitantes Toxiques (DLT) sur une courte période, les essais cliniques précoces tendent désormais à intégrer une approche plus globale et continue de la toxicité des traitements.

‍

Dans ce contexte, les outils d’ePROs (electronic Patient-Reported Outcomes) s’imposent comme de précieux alliés. En recueillant directement auprès des patients des données sur leur tolérance aux traitements, ces outils permettent notamment de caractériser les effets secondaires jusqu’alors non détectés ou sous-estimés ^1-3 et peuvent contribuer à redéfinir les Doses Limitantes Toxiques (DLT), faisant ainsi évoluer la prise en charge globale des patients.

‍

Le Pr Christophe Massard, oncologue médical, chef du Département de l’Innovation Thérapeutique et des Essais Précoces (DITEP) à Gustave Roussy et Professeur des universités à Paris Saclay nous livre son éclairage dans cette interview issue de notre conférence « L’innovation digitale au service de la recherche clinique en oncologie ». Merci à lui de nous avoir partagé sa réflexion sur le sujet.

‍

Aujourd’hui, l’utilisation des PROs et des outils d’ePROS (electronic Patient-Reported Outcomes) dans le cadre des essais cliniques de phase I et II reste rare. Cela est amené à évoluer. Pourquoi ? 

Jusqu’alors, les phases I et II étaient très focalisées sur ce que l’on appelle les Doses Limitantes Toxiques (DLT), enregistrées durant les premiers jours et les premières semaines d’administration d’un médicament. Depuis une petite dizaine d’années, les mentalités évoluent : on adopte peu à peu une approche différente de la toxicité. Il y a une vraie prise de conscience sur la nécessité d’enregistrer la toxicité des médicaments sur le long terme.

‍

Cela est notamment dû à l’apparition des thérapies ciblées, qui ont radicalement changé le pronostic de nombreux patients. Et si les médicaments administrés dans le cadre de ces thérapies donnent peu de DLT, ils impliquent beaucoup de toxicités tardives. Le recours à l’immunothérapie a également fait bouger les lignes : il s’agit de traitements dont les toxicités peuvent être décalées dans le temps. En effet, un certain nombre de papiers mettent aujourd’hui en lumière l’apparition de toxicités graves dans le temps : plus de la moitié d’entre elles apparaissent après le 1^er cycle.

Par ailleurs, la Food and Drug Administration (FDA) a récemment demandé l’intégration du Design Optimus pour les phases I des essais cliniques afin d’optimiser les doses prescrites aux patients sans attendre la phase II ou III d’un essai. De fait, la plupart des phases I réalisées aujourd’hui testent plusieurs niveaux de doses, en fonction de différents profils de toxicités.

‍

Aujourd’hui, la façon dont on aborde la phase I est donc en train d’évoluer. L’un des enjeux étant - notamment via les extensions de cohortes - de parvenir à mieux définir la dose optimale. Les données PROs ont à ce titre un vrai rôle à jouer dans le cadre des phases I : leur exploitation peut contribuer à définir le type de dose recommandée pour les phases II et III d’un essai. Cela permettrait notamment d’éviter certains échecs de médicaments en phase III, dûs à une mauvaise définition de la dose optimale.

‍

‍

Quels sont les bénéfices offerts par les PROs et les outils d’ePROS pour les phases I et II des essais cliniques ?

L’utilisation des PROs et des outils d’ePROs au cours des phases I et II présente trois avantages majeurs. Tout d’abord, elle permettrait de gagner en précision, de mieux définir la Dose Limitante Toxique (DLT) et la dose recommandée.

‍

Par ailleurs, les publications démontrent le fait que les cliniciens ont tendance à sous-estimer un certain nombre d'effets secondaires, en particulier certains effets secondaires digestifs, cognitifs ou liés à la vie sexuelle. Or, l’utilisation des PROs et des outils d’ePROs permettrait de mettre en évidence des effets secondaires jusqu’alors non détectés ou sous-estimés ^1-3. Il arrive en effet régulièrement que l’on approuve des médicaments et que l’on constate des effets secondaires a posteriori en vie réelle, tels que des hypothyroïdies sous-tutente, ou certaines pneumopathies.

Enfin, dans le cadre de leur suivi classique, les patients sont généralement vus toutes les semaines, voire tous les 15 jours ou tous les mois et ne reportent pas systématiquement tous leurs effets secondaires. Le bénéfice potentiel des outils d’ePROs est de pouvoir capter en temps réel des signaux faibles de quelque chose qui pourrait apparaître, pour mieux prendre en charge la toxicité chez le patient.

Dans quelles mesures le recours aux outils d’ePROs s’inscrit-il dans une logique de changement d’approche des différentes phases des essais cliniques ?

Jusqu’alors, il y avait une nette séparation entre les phases I, II et III des essais cliniques. Désormais, notre enjeu est d’adopter une logique de continuum, dans la lignée du Design Optimus. Et ce, afin de mieux définir, durant tout le développement du médicament, la dose qui sera administrée aux patients au cours de la phase III ou pendant la vie réelle. Cela implique de tenir compte de toutes les données collectées en phase I, II et III, et de les utiliser pour définir la dose optimale pour les patients.

On se rend compte aujourd'hui que l’on était resté sur des schémas liés à la chimiothérapie classique. Aujourd’hui, avec les nouvelles chimiothérapies et notamment ce que l'on appelle les anticorps couplés, d’autres effets secondaires apparaissent. Je suis persuadé que les outils d’ePROs vont nous permettre de mieux définir les doses de ces nouveaux médicaments.

‍

Pour imager mon propos, ne pas y recourir reviendrait à circuler sur une départementale à bord d’une Formule 1 : aujourd’hui, les nouveaux médicaments dont nous disposons sont nos Formule 1. Pour en avoir le plein bénéfice, il faut rouler sur un circuit adapté : il est nécessaire de disposer d’outils qui nous permettent de mieux définir, caractériser et suivre les effets secondaires des patients qui bénéficient de ces nouveaux médicaments.

Finalement, l’enjeu essentiel des PROs et des outils d’ePROs réside donc dans leur capacité à contribuer à l’optimisation des doses administrés aux patients ?

Exactement. L’idée n’est pas de définir la dose la plus forte, mais plutôt d’identifier une dose optimisée suivant le médicament utilisé et son mode d’action. On s’aperçoit aujourd’hui de la nécessité de recourir à différents schémas de traitement ^4,5 et notamment à des traitements intermittents administrés à forte dose sur quelques jours. Ce sont entre autres ces schémas de traitement que les outils d’ePROs vont nous permettre de modéliser.

‍

Vous évoquiez la nécessité de mieux suivre et enregistrer la toxicité des médicaments. Dans quelles mesures les outils d’ePROs peuvent-ils contribuer à mieux détecter et définir les toxicités tardives ?

Jusqu’alors, les essais de phase I s’appuyaient sur le premier, voire le deuxième mois de traitement. Or, depuis dix ans, il a été démontré que les effets secondaires provenant des grades I et II - qui ne sont pas nécessairement des effets de toxicités sévères - s’accumulent et deviennent au cours du temps de plus en plus impactants pour le patient ^6,7. L’usage des outils d’ePROs peut nous permettre d’avoir une image plus complète de ces effets de toxicité.

‍

Par ailleurs, il y a clairement des domaines de la vie des patients qui étaient peu interrogés par les cliniciens et par les patients eux-mêmes (vie sexuelle, troubles cutanés et digestifs, etc.).

‍

Et, au-delà de ces effets secondaires directement liés aux médicaments, il y a aussi tout ce qui a trait à la santé mentale et notamment l’apparition de dépression chez les patients atteints de cancer, qui font désormais partie intégrante de la prise en charge des patients. Ces effets, considérés comme annexes, étaient jusqu’alors peu reportés dans les essais cliniques. Via les outils d’ePROs, ils peuvent être décelés et pris en considération.

Au-delà des toxicités tardives, les nouvelles toxicités peuvent-elles être détectées et mesurées à l’aide des outils d’ePROs ? 

Tout à fait. Je crois beaucoup au fait que les outils digitaux vont nous permettre d'enregistrer certains paramètres jusqu’alors invisibles ou que l’on ne parvenait pas à corréler aux traitements administrés.

‍

Typiquement, certains médicaments comme les anticorps couplés donnent beaucoup de pneumopathies particulières, de toxicités oculaires ou de dysgueusies. Ces effets étaient probablement sous-estimés et mal codifiés dans les critères classiques identifiés. Ils vont sans doute pouvoir être mieux décrits grâce aux outils d’ePROs, via le traitement des données collectées au fil de temps. Un patient sous anticorps couplés qui fait une pneumopathie par exemple, a probablement été sujet à d’autres événements les semaines qui ont précédé la déclaration de cette pneumopathie.

‍

Les outils d’ePROs collectés vont ainsi nous permettre de mieux suivre ces événements et ces effets. Le fait de pouvoir détecter ces événements en vie réelle est essentiel. Cela serait une aberration de ne pas capitaliser sur le potentiel de ces outils d’ePROs dans le cadre des essais cliniques, qui doivent constituer le meilleur standard pour les patients. En outre, cela va nous permettre de générer de nouvelles données pour accompagner le développement des médicaments.

Les outils d’ePROs, et notamment les outils de télésurveillance médicale permettent donc via les remontées d’informations, de disposer de tous les éléments pour suivre et surveiller les effets des médicaments sur les patients. Serait-il possible de se passer de ces outils pour accéder à un tel niveau de connaissance et de compréhension ?

Nous sommes en 2024, nous avons accès à ces outils et à d’autres applications qui nous permettent de mieux suivre les patients à domicile. Aujourd’hui, envisager l’utilisation de ces outils dès les essais précoces est essentiel. Nous avons les moyens de mieux définir les schémas de traitement pour intégrer quantité de données relatives aux effets secondaires, à la vie à domicile, à l’activité physique des patients : ce sont des informations importantes. Pouvoir intégrer tous ces éléments dès le début du développement des médicaments constitue selon moi un enjeu majeur dans les années à venir.

‍

Pour poursuivre la réflexion, nous vous invitions à consulter notre livre blanc dédié à l’innovation digitale et à la recherche clinique en oncologie.

‍

‍

Sources

1. Janse van Rensburg HJ, Liu Z, Watson GA, Veitch ZW, Shepshelovich D, Spreafico A, Abdul Razak AR, Bedard PL, Siu LL, Minasian L, Hansen AR. A tailored phase I-specificpatient-reported outcome (PRO) survey to capture the patient experience of symptomatic adverse events. Br J Cancer. 2023 Sep;129(4):612-619. doi: 10.1038/s41416-023-02307-w.Epub 2023 Jul 7. PMID: 37419999; PMCID:PMC10421959.

‍

2. Veitch ZW, Shepshelovich D, Gallagher C, Wang L, Abdul Razak AR, Spreafico A, Bedard PL,Siu LL, Minasian L, Hansen AR. Underreporting of Symptomatic Adverse Events inPhase I Clinical Trials. J Natl Cancer Inst. 2021 Aug 2;113(8):980-988. doi:10.1093/jnci/djab015. PMID: 33616650; PMCID:PMC8502480.

‍

3. Watson GA, Veitch ZW, Shepshelovich D, Liu ZA, Spreafico A, Abdul Razak AR, Bedard PL, Siu LL, Minasian L, Hansen AR. Evaluation of the patient experience of symptomatic adverse events on Phase I clinical trials using PRO-CTCAE. Br J Cancer. 2022Nov;127(9):1629-1635. doi: 10.1038/s41416-022-01926-z. Epub 2022 Aug 25. PMID:36008705; PMCID: PMC9596492.

‍

4. Araujo D, Greystoke A, Bates S, Bayle A, Calvo E, Castelo-Branco L, de Bono J, Drilon A, Garralda E, IvyP, Kholmanskikh O, Melero I, Pentheroudakis G, Petrie J, Plummer R, Ponce S, Postel-Vinay S, Siu L, Spreafico A, Stathis A, Steeghs N, Yap C, Yap TA, Ratain M, Seymour L. Oncology phase I trial design and conduct: time for a change -MDICT Guidelines 2022. Ann Oncol. 2023 Jan;34(1):48-60. doi:10.1016/j.annonc.2022.09.158. Epub 2022 Sep 29. PMID: 36182023.

‍

5. Postel-Vinay S,Collette L, Paoletti X, Rizzo E, Massard C, Olmos D, Fowst C, Levy B, Mancini P, Lacombe D, Ivy P, Seymour L, Le Tourneau C, Siu LL, Kaye SB, Verweij J,Soria JC. Towards new methods for the determination of dose limiting toxicities and the assessment of the recommended dose for further studies of molecularly targeted agents--dose-Limiting Toxicity and Toxicity Assessment RecommendationGroup for Early Trials of Targeted therapies, an European Organisation forResearch and Treatment of Cancer-led study. Eur J Cancer. 2014 Aug; 50(12):2040-9. doi: 10.1016/j.ejca.2014.04.031. Epub 2014 May 28. PMID:24880774.

‍

6. Postel-Vinay S. Redefining dose-limiting toxicity. Clin Adv Hematol Oncol. 2015 Feb;13(2):87-9. PMID:25774476.

‍

7. Cassel JB, Del Fabbro E, Arkenau T, Higginson IJ, Hurst S, Jansen LA, Poklepovic A, Rid A, Rodón J, StrasserF, Miller FG. Phase I Cancer Trials and Palliative Care: Antagonism,Irrelevance, or Synergy? JPain Symptom Manage. 2016 Sep;52(3):437-45. doi:10.1016/j.jpainsymman.2016.02.014. Epub 2016 May 24. PMID: 27233136.

‍

Grâce à la télésurveillance médicale et aux réponses des patients aux questionnaires qui leur sont adressés, les professionnels de santé accèdent désormais à des données ePROs (electronic Patient-Reported Outcomes) d’une grande précision, quantitatives et longitudinales.

‍

Ces informations permettent d’adapter la prise en charge des patients et de contribuer à l’amélioration de leur qualité de vie. Mais le potentiel des ePROs va bien au-delà. Ces outils et les données qu’ils collectent représentent une ressource incontournable pour la recherche clinique, et ce, à chaque étape des essais cliniques.

‍

Le Dr Nicolas Bertrand, le Pr Christophe Massard et le Dr Charles Ferté ont exploré ce sujet et partagent leur expertise sur l’impact des ePROs :

‍

• Pourquoi intégrer les outils d’ePROs dans les études de phase IV ?
• Quelles perspectives offrent-ils dans le cadre des essais précoces ?
• En quoi l’adhésion des patients à ces outils constitue-t-elle un atout majeur ?

‍

Découvrez leur analyse dans ce livre blanc dédié à l’innovation digitale en oncologie.

‍

Auteurs

‍Jessica Selz ¹, Thomas Leroy ², Alexandra Suissa ¹, Rémi Bourdais ¹, Adrien Paix ³, Élodie Nouhaud ⁴, Carlota Ganzarain ⁴, Oscar Berges ¹, Caroline Daveau ¹, Angélique Ducteil ⁵, Jérôme Chamois ⁶, Yohan Pointreau ⁷, Éric Deutsch ⁸.

‍

Affiliation

‍1. Institut de Cancérologie de Seine-et-Marne, Jossigny ; 2. Centre de Cancérologie Les Dentelières, Valenciennes ; 3. Centre de Radiothérapie de Bobigny ; 4. Resilience, Paris ; 5. Centre d’Oncologie et de Radiothérapie du Pays Basque, Bayonne ; 6. Institut de Cancérologie et Radiothérapie Bretilien, Rennes ; 7. Centre de Cancérologie de la Sarthe, Le Mans ; 8. Gustave Roussy, Villejuif.

‍

Introduction

Les ePROs (electronic Patient-Reported Outcomes) utilisés dans le cadre de la télésurveillance médicale ont prouvé leur efficacité à travers des études cliniques randomisées et contrôlées de phase III ^[1-4]. Ces études mettent en lumière des avantages cliniques et organisationnels, notamment :

• une meilleure gestion des symptômes,
• une amélioration de la qualité de vie,
• une augmentation de l'intensité relative des doses administrées,
• une réduction des hospitalisations,
• un allongement de la survie globale.

‍

En 2022, l'ESMO (European Society for Medical Oncology) a émis ses recommandations sur l'intégration de la télésurveillance médicale en routine durant les traitements anti-cancéreux ⁵.

‍

Cependant, son application dans le domaine de la radiothérapie reste largement inexplorée. Cette étude vise à évaluer l’adhésion des patients à ce mode de prise en charge ainsi que ses bénéfices cliniques.

‍

Poster présenté lors de l'édition 2024 du Congrès de la Société Française de Radiothérapie Oncologique (SFRO).

‍

Sources

1. Mir O, Ferrua M, Fourcade A, et al. Digital remote monitoring plus usual care versus usual care in patients treated with oral anticancer agents: the randomized phase 3 CAPRI trial. Nat Med.2022;28(6):1224-1231.

‍

2. Basch E, Schrag D, Henson S, et al. Effect of Electronic Symptom Monitoring on Patient-Reported Outcomes Among Patients With Metastatic Cancer: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2022;327(24):2413-2422.

‍

3. Basch E, Deal AM, Kris MG, et al. Symptom Monitoring With Patient-Reported Outcomes During Routine Cancer Treatment: A Randomized Controlled Trial. J Clin Oncol. 2019 Feb20;37(6):528.

‍

4. Basch E, Deal AM, Dueck AC, et al. Overall Survival Results of a Trial Assessing Patient-Reported Outcomes for Symptom Monitoring During Routine Cancer Treatment. JAMA.2017;318(2):197-198.

‍

5. Di Maio M, Basch E, Denis F, et al. The role of patient-reported outcome measures in the continuum of cancer clinical care: ESMO Clinical Practice Guideline. Ann Oncol. 2022;33(9):878-892. doi:10.1016/j.annonc.2022.04.007

‍

‍